Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2024 году получили1 Виктор Эмброс (Victor Ambros) из Массачусетского университета и Гэри Равкан (Gary Ruvkun) из Гарвардской медицинской школы «за открытие микроРНК и ее роли в посттранскрипционной регуляции генов».
Нобелевскую премию по химии присудили2 за два достижения: половину премии получил Дэвид Бейкер (David Baker) из Университета Вашингтона в Сиэтле — «за компьютерный дизайн белков», другая половина досталась Демису Хассабису (Demis Hassabis) и Джону Джамперу (John Jumper), представителям компании Google DeepMind, — «за предсказание структуры белков».
Комментирует Михаил Гельфанд, докт. биол. наук, заместитель главного редактора газеты «Троицкий вариант — Наука». Записал Алексей Огнёв.
Нобелевская гармония
Вначале одно любопытное наблюдение. Пролистывая список последних Нобелевских премий по физиологии и медицине и по химии, я обнаружил, что большая часть из них, по сути, премии по молекулярной и клеточной биологии. Конечно, наука молекулярная биология во времена Нобеля просто не существовала, поэтому выделить ее в отдельную номинацию он не мог. В микроскоп тогда, конечно, смотрели, но клеточной биологии в нашем понимании тоже еще не было. Молекулярная биология выросла в щели между физиологией, медициной и химией и постепенно их почти полностью заполонила.
И другое наблюдение: если я правильно помню, Нобель предлагал вручать премии за открытия недавние и практически полезные. МикроРНК — вещь безумно интересная, но ее открыли больше 30 лет назад, и это исключительно фундаментальная наука, практического применения пока не просматривается. С другой стороны, задача предсказания структуры белка по его аминокислотной последовательности очень давняя, ей больше полувека, а колоссальная нейросеть AlphaFold создана буквально несколько лет назад, и она очень полезная, ей пользуются сотни тысяч людей по всему миру, это абсолютно рабочий инструмент.
Кстати сказать, у нас в «Троицком варианте» летом было опубликовано мое интервью3 с Алексеем Витальевичем Финкельштейном, заведующим лабораторией физики белка Института белка РАН, и мы говорили ровно о том, что Нобелевскую премию пора присуждать «Гуглу» за AlphaFold. Так и произошло: эту половину премии распилили по четвертушкам. Тут ситуация парадоксальная на самом деле, потому что практическая задача предсказания структуры белка теперь решается довольно хорошо, но делает это «черный ящик», оракул. В понимании того, как именно это происходит, с момента формулировки задачи мы не продвинулись просто ни чуть-чуть. И в этом смысле вторая половинка премии, за компьютерный дизайн белков4, наверное, даже более интересна, потому что там как раз решена обратная задача — как сделать белок, который свернется нужным образом. И здесь работала скорее идеология понимания.
Между прочим, премия по физике тоже присуждена за нейронные сети5. Нобелевские комитеты вроде бы не общаются друг с другом, но мы видим просто абсолютную гармонию. Я вообще не очень люблю Нобелевские премии комментировать, но в этом году даже интересно.
Про микроРНК
Есть парадокс, над которым не очень задумываются люди, далекие от биологии. В многоклеточном организме геномы во всех клетках одинаковые, с точностью до мелких ошибок. При этом клетки разные, и функции у них тоже разные. Как так получается? В геноме записана вся генетическая информация, а реализуется она по-разному в разных тканях и в разных типах клеток. Более того, даже какая-нибудь бактерия, организм одноклеточный, в разных условиях, вообще говоря, живет по-разному. Где-то она уходит в споруляцию, где-то активно делится. В зависимости от того, что во внешней среде есть, она что-то синтезирует, чем-то питается, что-то снаружи берет. Есть большое разнообразие ответов на разные реакции. А происходит это в обоих случаях, у одноклеточных и многоклеточных, потому что гены не работают все одновременно. В каждой клетке в каждый момент времени активно работает, то есть синтезирует белки, только какой-то набор генов. Остальные молчат. И, соответственно, есть регуляторные процессы, которые на это влияют.
Если идти совсем далеко, то впервые это поняли Жакоб и Мано, они получили6 Нобелевскую премию еще в 1960-е годы ровно за открытие регуляции работы генов. Они поняли, что есть специальные белки, которые связываются с ДНК и включают (или, наоборот, подавляют) работу определенного гена. А ген — это просто участок на ДНК, который кодирует белок. Белки-регуляторы чувствуют изменение внешних условий или состояние клетки, связываются с определенными участками ДНК, расположенными перед генами, и включают или выключают работу этих генов. В общем, идея понятна. Ну и замечательно, так и считалось, что вся регуляция устроена на этих белках-регуляторах.
Но оказалось, что не всё так просто. Есть такой замечательный модельный организм, нематода Caenorhabditis elegans. Круглый червячок, маленький, несколько миллиметров. С ним удобно работать: он в лаборатории хорошо живет, хорошо размножается. И у него есть замечательное свойство: в каждой нематоде ровно одно и то же количество клеток, причем если посмотреть, как от исходной оплодотворенной яйцеклетки эти клетки делились, там всегда один и тот же порядок делений. Ну, если совсем честно, то не совсем так, потому что у них есть два пола, самцы и гермафродиты, и у них это устроено по-разному. Но это детали…
У Caenorhabditis elegans стандартная совершенно нервная система, то есть у них ровно одно и то же количество нейронов, и они одинаковым образом законтачены. Пионером экспериментов с этими червями был Сидни Бреннер7, который за работу с нематодой, клеточные деления и нейронные карты тоже получил Нобелевскую премию в 2002 году.
А дальше история такая. В биологии все общие утверждения верны не всегда. К любому утверждению у какой-нибудь зверюшки можно подобрать контрпример. Например, таблица универсального генетического кода, которая приводится во всех учебниках, у 95% живых существ такая, а у остальных немножко не такая.
И вот у нематод есть ген, который влияет на работу другого гена, но оказалось, что этот ген не кодирует белок, а кодирует РНК. Конечно, все гены кодируют РНК изначально, потому что сначала последовательность ДНК считывается в виде РНК, а потом уже по этой матрице синтезируется белок. А тут никакого белка не закодировано, просто сама РНК является регулятором. Считалось, что это такая экзотика. Ученые это копали, копали и дальше копали, и открылся целый волшебный большой мир регуляторных РНК. Когда мы до середины 1980-х годов думали, что вся регуляция осуществляется белками, то были похожи на европейцев, которые еще не знали, что есть Америка.
Собственно, микроРНК — один из вариантов регуляторных РНК. С тех пор стало ясно, что их гораздо больше разных. МикроРНК регулируют работу генов следующим способом. Считывается большой предшественник, из него стандартным образом вырезается маленький кусочек. Этот маленький кусочек связывается с той РНК, которую надо регулировать, а дальше участвуют уже белки, которые эту регулируемую РНК или режут, или просто складируют, запаковывают так, что она молчит, с нее ничего не читается. В общем, дальше есть разные сюжеты, но основная идея в том, что это специфическое взаимодействие, понимание, кого надо регулировать, осуществляется просто за счет того, что одна молекула РНК, короткая, которая является регулятором, комплементарна длинной, которую надо отрегулировать.
До того была еще одна Нобелевская премия, про которую надо было сказать чуть раньше. Ее получили8 в 2006 году Файер и Мелло за открытие РНК-интерференции — это механизм борьбы с РНКовыми вирусами, тоже основанный на спаривании РНК. Когда в клетке образуется двуцепочечная молекула РНК, это признак РНКового вируса, и специальные белки режут эти двуцепочечные молекулы, потому что в норме РНК не должна быть двуцепочечной. (Кроме особенных, структурных, которые играют другую роль, и они совершенно по-другому защищены.) Механизм борьбы с РНКовыми вирусами у растений очень хорошо изучен, и у нас он тоже есть: просто порезать двуцепочечную РНК, если клетка ее видит. В принципе, для нас двуцепочечная РНК — это признак чего-то неправильного. А в жизни РНКового вируса всегда есть двуцепочечная стадия. Он не может от этого убежать. И вот оказалось, помимо всего прочего, что белки, которые участвуют в нашей истории про микро-РНК, регуляторной истории, — это родственники тех белков, которые участвуют в неспецифическом иммунном ответе против вируса. Тут непонятно, что было раньше, но, по всей видимости, сначала возник путь борьбы с вирусами, а потом какие-то его компоненты выделились в отдельную функциональную систему, которая занимается регуляцией. Видимо, в процессе эволюции это произошло несколько раз независимо.
Лауреаты нынешнего года первыми увидели механизм действия микроРНК. Молодцы, что они докопали эту вещь. Очень часто великие открытия просто пропускают. Я подозреваю, что люди иногда просто игнорируют в науке то, что им кажется слишком странным. А кроме того, нынешняя премия удивительным образом растет как минимум из трех разных Нобелевок.
Изучать микроРНК гораздо сложнее, чем изучать белки, и технически, и вычислительно, потому что когда я говорю, что какие-то белки есть родственники других белков, то это легко увидеть по последовательности. Они просто похожи. А микроРНК короткие, эволюционируют очень быстро, нашими стандартными методами сравнительной геномики с ними очень тяжело работать. Мы пытаемся время от времени, но это всякий раз некоторое мучение.
Генов регуляторных РНК у нас примерно столько же, сколько генов, кодирующих белки: 25 тысяч белок-кодирующих генов, и сопоставимое количество генов разных регуляторных РНК, про большинство из которых мы до сих пор ничего не понимаем. Мы их видим, они транскрибируются, многие есть и у мыши, то есть они эволюционно стабильны. Но мы не знаем сейчас, что они делают и зачем они это делают.
У разных организмов разное количество регуляторных РНК. Есть такая точка зрения, что чем сложнее организм, тем сложнее у него регуляция. Наверное, в первом приближении это правда. У бактерий это точно правильно. Есть такое чудесное наблюдение, что у бактерий количество регуляторов растет как квадрат количества генов, что является парадоксом, потому что какой бы там ни был маленький коэффициент перед этим квадратом, рано или поздно случится бюрократическая катастрофа, когда регуляторов должно стать больше, чем генов. А каждый регулятор тоже кодируется каким-то геном. (Кстати, у бактерий регуляторные РНК тоже есть.) И это, по-видимому, некоторый естественный предел размера бактериального генома. У нас, у эукариот, эта проблема решается по-другому. У нас регуляция комбинаторная: каждый ген регулируется не одним белком, а сразу целым комплексом, и эти комплексы в разных ситуациях разные. Один белок участвует в разных комплексах, в одном комплексе участвует несколько белков. И за счет этой комбинаторики при ограниченном количестве регуляторов, которое теперь не растет бесконечно, количество вариантов того, как мы можем регулировать, становится практически бесконечным. У нас проблема бюрократической катастрофы решается не так, что на каждую задачку садится свой бюрократ, а так, что создаются коллективы бюрократов под каждый конкретный отчет, но один бюрократ при этом может работать над разными отчетами. И микро-РНК, собственно, часть этой системы регуляции.
Все стали спрашивать: насколько открытие микроРНК применимо в медицине, на практике? Я ненавижу этот вопрос. Прежде всего это открытие — очень хорошая, очень красивая биология. Мы знаем, что есть медицинские состояния, связанные с нарушениями в работе микроРНК. Но, скажем, мишенью для лекарств они быть не могут, потому что обычно микроРНК регулирует работу большого количества генов. И если вы начнете что-то специально с ней делать, вы сразу очень много на что повлияете. С медицинской точки зрения это не очень хорошо. Но для понимания того, как работает клетка, открытие микроРНК очень существенно. А мы знаем из жизненного опыта человечества, что любое хорошее понимание рано или поздно оказывается полезным.
Про структуру белков
И еще несколько слов о премии по химии. В 1990-е Дэвид Бейкер создал компьютерную программу Rosetta, которая пыталась предсказывать структуру белка по аминокислотной последовательности. Она долго была самой успешной на всех соревнованиях. Они предсказывали так: делили последовательность на коротенькие слова, смотрели, как такие же слова свернуты в других белках… Ну, понятно: берем пятерку аминокислот, смотрим все случаи, когда эта пятерка есть в других белках, смотрим, как она там свернута, ну и дальше пытаемся из таких фрагментов склеить структуру всего белка. Кроме того, там какая-то физика тоже была.
Поскольку это вычислительно затратно, они сделали скринсейвер, который в процессе вычислений показывал хозяину компьютера, как белок сворачивается. И люди начали говорить: что-то ваша программа глупая, тут вот торчит аминокислота вбок и явно мешает, ее надо внутрь засунуть, а ваша программа никак не может. И понятно, почему так получалось. Программа сваливалась в локальный минимум… Вы минимизируете энергию путем изменения структуры, вы умеете для каждой структуры примерно посчитать энергию того, как аминокислоты в этом белке взаимодействуют. А дальше вы эту энергию хотите минимизировать, меняя структуру и, стало быть, контакты. Но это очень сложная функция, она зависит от большого количества параметров, у нее есть много локальных минимумов. Допустим, вы попали в глубокий локальный минимум. Структура уже свернулась, но свернулась неправильно, там что-то торчит неудобно, но для того, чтобы это засунуть внутрь белка, надо всё развернуть, а это очень большая потеря энергии, надо на очень большой гребень взбираться, чтобы в соседний, правильный минимум зайти. И люди стали писать: ваша программа уже третий день не может ничего сделать, потому что дура. Тогда Бейкер и его коллеги разработали компьютерную игру, которая называлась Foldit. Там была автоматическая часть, но можно было вмешаться и руками эту структуру подправить. И люди соревновались, кто лучше сворачивает. Это было очень успешно. Несколько структур таким способом предсказали, это были хорошие статьи. А потом стали решать обратную задачу. Задана структура, давайте придумаем последовательность, которая бы в эту структуру свернулась.
А несколько лет назад появилась AlphaFold — мощная нейросеть, которая обучилась на огромном количестве примеров. Она мгновенно победила всех, включая Rosetta. Базовую задачу предсказания структуры по последовательности AlphaFold решает довольно хорошо; впрочем, понимания она не добавила нисколько. Но это мы уже подробно обсуждали в интервью с Алексеем Финкельштейном летом.
1 nobelprize.org/prizes/medicine/2024/summary/
2 nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/summary/
3 trv-science.ru/2024/06/fazovyj-perehod-v-issledovaniyah-belka/
4 Гельфанд М. От науки к интернет-играм: коллективное решение биоинформатических задач // Природа, № 11, 2014. elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/434489/Ot_nauki_k_internet_igram_kollektivnoe_reshenie_bioinformaticheskikh_zadach
5 См. интервью с Сергеем Марковым на стр. 2–3.
6 nobelprize.org/prizes/medicine/1965/summary/
7 nobelprize.org/prizes/medicine/2002/brenner/facts/
8 nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/
(3 оценок, среднее: 3,67 из 5)
Загрузка...
Разве МикроРНК уже не используются в медицине?
Например.
Инклисиран — препарат длительного действия для лечения гиперхолестеринемии путём подавления синтеза PCSK9 с помощью малых интерферирующих РНК (миРНК).
Вводится инклисиран один раз в полгода, и снижает «плохой» холестерин (липопротеины низкой плотности) на 50%.
Чем значительно снижает риск инфаркта, инсульта, сердечно-сосудистой смерти.