Генетика долголетия: мечта и реальность

Ожидаемая продолжительность жизни в современном мире сильно колеблется: в разных странах она составляет от 45 до 85 лет. В пятерку стран с наибольшей продолжительностью жизни предсказуемо входят Япония, Швейцария, Республика Корея, Сингапур, Испания. Россия в списке из 140 стран занимает 98-е место. Все мы читали о пользе здорового образа жизни, вреде курения и алкоголя. Но в глубине души хотим выпить волшебную таблетку и оставаться молодыми и здоровыми долгие годы. Очередная открытая лекция в Институте цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) была посвящена генетике продолжительности жизни. Яков Цепилов, ст. науч. сотр. ИЦИГ СО РАН, канд. биол. наук, рассказал о последних исследованиях в этой области генетики — то есть о том, как некоторым удается жить долго и оставаться здоровыми.

Многие не видят разницы между генетикой старения и генетикой долголетия. Но, как отметил Цепилов, генетика старения — более широкая область, отвечающая на вопросы, почему организмы стареют, какие за этим стоят эволюционные процессы и какие межвидовые различия мы наблюдаем. Генетика продолжительности жизни пытается ответить на вопрос, почему среди особей одного и того же вида некоторые живут дольше.

Традиционно считается, что у человека долголетие передается по наследству, более того, есть популяции с большей и меньшей продолжительностью жизни. Исследования, проведенные на близнецах, показали, что наследуемость продолжительности жизни человека составляет примерно 25% (по другим данным — меньше 15%). На сегодняшний день известно огромное количество генов, отключение или, наоборот, активация которых у модельных организмов приводит к увеличению длительности жизни. В 2013 году удалось в пять раз увеличить продолжительность жизни подопытных нематод (круглых червей), отключив у них работу группы генов [1]. Всего известно более двух тысяч генов, связанных с продолжительностью жизни у модельных организмов.

Но человечество, конечно, в первую очередь интересует увеличение продолжительности жизни человека.

В 2019 году группа исследователей из Института биологии старения им. Макса Планка (Кёльн, Германия) под руководством Джорис Дилана в партнерстве с другими институтами опубликовала [2] данные полногеномного исследования ассоциаций (ПГИА, метод, позволяющий выявить связь между аллельными вариантами генов и их проявлениями). Исследователи работали с различными европейскими странами, поэтому было решено не обозначать конкретный возраст долголетия: в качестве долгожителей рассматривались люди в возрасте 90 и 99 процентилей. Благодаря такому подходу в исследовании участвовало более 11 тыс. долгожителей в возрасте 90 процентилей (90% жителей страны не доживают до этого возраста), почти 4 тыс. — в возрасте 99 процентилей и более 25 тыс. человек — в контрольной группе. Ученые показали, что с продолжительностью жизни связаны два локуса (участки ДНК, на которых расположена определенная генетическая детерминанта). Один локус из этой пары — rs429358 (аполипопротеин E (ApoE) ε4) — связан с более низкими шансами дожить до возраста 90 и 99 процентилей, в то время как rs7412 (ApoE ε2), напротив, эти шансы значительно увеличивает.

— В реальности оба гена к моменту публикации исследования уже были известны. Но это было первое исследование, проведенное на большой выборке, с большой контрольной группой. Примечательно, что последний из этой пары генов, APOE, не только ассоциирован с большей продолжительностью жизни — его наличие уменьшает риск развития болезни Альцгеймера. Неудивительно, что именно этот ген стал визитной карточкой генетики долголетия, — поясняет лектор.

Результаты еще одного исследования, важного для генетики долголетия, были также опубликованы в 2019 году. Международная группа ученых под руководством Пола Р. Х. Дж. Тиммерса провела ПГИА на выборке 500 тыс. человек. Исследователи использовали данные о продолжительности жизни родителей каждого из участников проекта, поэтому многие СМИ написали об эксперименте с миллионом участников. Авторам удалось определить 12 участков ДНК, влияющих на продолжительность жизни [3]. Для 11 из 12 найденных в этом исследовании локусов известна ассоциация с серьезным заболеванием (аутоиммунными, сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнью Альцгеймера и пр.). Оказалось, что уже упомянутый ген APOE для гетерозигот (ген есть только на одной хромосоме, доставшейся от одного из родителей) увеличивает предполагаемую продолжительность жизни на один год, а для гомозигот (ген есть на обоих копиях хромосомы и достался от обоих родителей) — на 19! В два-три раза больше, чем любой другой локус.

— Авторы этого исследования, — отмечает Яков Цепилов, — впервые задали очень важный вопрос: найденные ими локусы увеличивают продолжительность жизни сами по себе или они увеличивают ее потому, что уменьшают риск возникновения опасного заболевания?

В том же году международная группа ученых с участием нашего собеседника опубликовала в журнале Communications Biology результаты своего исследования [4]. В центре их работы была продолжительность здоровой жизни — ожидаемый срок жизни от рождения до появления первого смертельно опасного заболевания. Истории болезни более 300 тыс. человек в возрасте от 37 до 73 лет были взяты из Британского биобанка (UKB). На основе этих данных были отобраны восемь болезней, наиболее часто вызывающих смерть после 40 лет: сердечно-сосудистые заболевания (некоторые из которых рассматривались отдельно), инфаркт миокарда (выделен как распространенная причина смерти), легочные заболевания, инсульт (также рассмотрен отдельно из-за частоты встречаемости), деменция, диабет, рак (в эту категорию включены все виды рака) и смерть по неопределенной причине (в эту группу попали все случаи, для которых не была указана причина смерти; их оказалось достаточно много, и авторы исследования не могли проигнорировать эту группу). Выяснилось, что риск появления любого из этих заболеваний экспоненциально растет с возрастом. При этом все полученные кривые зависимости между возрастом и риском появления заболевания подобны кривой Гомпертца (математическая функция, напоминающая логистическую кривую, в которой замедление роста происходит не так быстро, как происходило его ускорение) и удвоение вероятности происходит каждые семь-восемь лет. То есть каждые семь-восемь лет риски умереть от какой-либо болезни удваиваются.

— Мы не первые, кто открыл подобную зависимость. Это удвоение было обнаружено еще в 1830 году, наши исследования на основе данных UKB его в очередной раз подтвердили, — замечает Яков.

В той же работе авторы исследовали данные 447 тыс. британцев. Для них вычислили продолжительность здоровой жизни на основе истории болезней их родителей и провели ПГИА. В результате было определено 12 ассоциированных геномных локусов (участков ДНК), которые показали высокие и значимые генетические корреляции с ожирением, диабетом второго типа, ишемической болезнью сердца, нарушением метаболизма и смертью от неопределенных причин (на основе истории болезни родителей).

— Примечательно, что среди выделенных локусов нет гена APOE. И это одна из причин, почему статья не была опубликована в журнале с более высоким рейтингом, вопрос об отсутствии этого гена был одним из первых, который задавали рецензенты, — признается Цепилов. — Я вижу два возможных объяснения отсутствию этого гена. В нашем генетическом исследовании участвовали относительно молодые люди: было мало людей старше 70. Естественно, в этой выборке практически не было случаев деменции. Да и в целом в нашем исследовании, хоть мы и включили деменцию в список восьми наиболее распространенных заболеваний, на нее пришелся небольшой процент случаев. А вторая возможная причина — это сам объект нашего исследования. Возможно, АРОЕ увеличивает продолжительность жизни, но не оказывает значимого влияния на продолжительность здоровой жизни.

Из 12 найденных локусов пять удалось реплицировать (найти подтверждение связи в независимых исследованиях), и три из них были названы впервые. Большая часть выявленных в исследовании генов так или иначе связана с предрасположенностью к одной из выделенных групп болезней.

— Так что в этой работе никаких предпосылок для разработки «таблетки долголетия» нам найти не удалось, — говорит Яков. — Можно искать способы уменьшить вероятность заболеть какой-то одной болезнью, которая способна вас убить, но найти единственный ген или единственную группу генов, которые бы отвечали за продолжительность жизни, пока не получилось.

В 2022 году у команды Цепилова вышла еще одна работа, в которой они вновь попробовали найти единую «генетическую компоненту старения». В исследовании использовались статистические данные различных исследований, включающих выборки размеров от десяти тысяч до 500 тыс. европейцев. Ученые анализировали самооценку здоровья, прогноз продолжительности здоровой жизни, данные о продолжительности жизни отца и матери; учитывали также долголетие, индекс дряхлости (оценка истощения физиологических резервов организма, которое не позволяет адекватно отвечать на стрессовые воздействия), эпигенетические часы старения Ханнума и Хорвата (методы оценки риска смерти от различных причин и множества патологий), длине теломер и мозаичной потере Y-хромосомы (свидетельствует о нестабильности генома, появляющейся в старости).

Для всех изучаемых признаков измерили генетические корреляции, выделив 6 наиболее генетически скорелированных признаков.

— В 2020 году мы разработали метод, который позволяет брать большое количество генетически схожих признаков и выделять общую генетическую компоненту. Данных на сегодняшний день накоплено много, и мы применили наш метод к 6 признакам, — рассказывает Цепилов.

Общая компонента была названа авторами GIP1 (genetically independent phenotypes 1). И результаты, надо признаться, впечатляют. Полученная компонента была скоррелирована со всеми выделенными генетическими признаками, более того, она коррелировала и с другими известными заболеваниями.

В работе выделено 27 локусов, превышающих общегеномный порог значимости. Многие из этих локусов были уже известны, тем не менее группа решила отправить 23 новых локуса на репликацию (не были отправлены хорошо изученные APOE, HLA-DRB1/DQA1, LPA и CDKN2B/-AS1). На основе данных двух независимых биобанков (Финляндии и Японии) удалось реплицировать два локуса.

— Звучит не очень впечатляюще, — реагирует лектор на наше едва скрываемое разочарование. — Но надо не забывать, что к этому моменту было известно всего 18 реплицированных локусов, связанных с долголетием и старением. Фактически наша работа увеличила количество известных локусов долголетия на 10%!

Исследование экспрессии выделенных генов показало, что большая их часть так или иначе связана с нервной системой — с работой головного мозга в первую очередь — и метаболизмом липидов (важным с точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний).

Следующая часть работы касалась новой задачи — установить причинно-следственную связь между различными концентрациями белков в крови и продолжительностью жизни.

— Найти причинно-следственную связь — задача нетривиальная. В эпидемиологии и фармакологии ее решают с помощью рандомизированных контрольных исследований (при которых испытуемые распределяются по группам случайным образом и имеют равные шансы на получение препарата или плацебо). Нас интересовал не какой-то новый препарат, а концентрация определенных метаболитов, липидов, белков в крови, — рассказывает Яков. — Проводить рандомизированные контрольные испытания дорого. Но есть так называемая менделевская рандомизация (аналитический метод, который использует генетические варианты в качестве переменных, чтобы установить, оказывает ли какой-либо фактор влияние на общую картину. — Ю. Ч.).

В результате было найдено два белка, уменьшение концентрации которых значимо повышает продолжительность жизни, при этом оно не повышает риски других заболеваний! Оба белка, аполипопротеин (а), кодируемый геном LPA, и адгезии сосудистых клеток 1, кодируемый VCAM1, были известны относительно давно. Сейчас активно изучается связь VCAM1 с сердечно-сосудистыми и воспалительными заболеваниями. Были попытки исследовать его влияние на продолжительность жизни модельных животных. Но связь с продолжительностью жизни и старением человека была доказана впервые.

— Если у живых организмов есть гены или группа генов, отключив которые можно продлить жизнь, почему эти гены не отключились в ходе эволюции? — спросил докладчика по окончании лекции ее организатор профессор Павел Бородин.

— Я не знаю точного ответа на этот вопрос. Но рискну предположить, что для эволюции долгожительство — это нейтральный признак: важно не то, сколько лет вы прожили, а то, сколько потомства вы оставили.

Еще один замечательный вопрос прозвучал из зала:

— Учитывается ли глупость как смертельно опасное заболевание в каких-либо исследованиях?

— Можно долго спорить, является ли глупость судьбой или болезнью. Но в многочисленных исследованиях старались учесть и найти связь (либо ее опровергнуть) с уровнем и продолжительностью образования. Эта связь, несомненно, есть: чем дольше вы учитесь, тем выше ваша предполагаемая продолжительность жизни. Другой вопрос, объясняется эта большая продолжительность тем, что у образованных людей просто выше уровень жизни, или тут биологические причины, связанные с особенностями людей, более склонных к учебе. Последние исследования указывают на правдивость второй версии.

Я тоже не могла отказать себе в удовольствии задать ряд вопросов Якову Цепилову:

— В этом году у вас уже вышло две статьи. Одна связана с генетикой долголетия, и вы о ней подробно рассказывали на лекции. А другая, совершенно неожиданно, — с генетикой овец.

— Моя специализация — количественная и статистическая генетика. Фокус моего внимания — генетика долголетия и генетика хронических болей в спине (самая распространенная причина потери трудоспособности в Европе), генетика сердечно-сосудистых заболеваний (самая распространенная причина смерти) и геномная селекция в генетике животных. Всё это — количественная генетика, применяемая для решения разных задач.

— Расскажите о самых интересных результатах вашей работы по генетике боли в спине.

— Этой теме посвящена примерно четверть всех моих научных статей. Признак сложный, гетерогенный. Мы интересовались хроническими болями в спине: когда спина болит непрерывно более трех месяцев. Это причина чуть ли не половины обращений пожилых людей к терапевту в России. Конечно, не всегда боль в спине связана с заболеванием позвоночника, но если говорить именно о позвоночнике, один из главных факторов риска — дегенерация межпозвонковых дисков. Хронические боли в спине изучают уже давно, как и другие хронические боли. Они, к слову, все связаны друг с другом генетически. Мы в свое время провели исследование, нашли связанные с этим признаком локусы. Проводили мы и эпидемиологические исследования связи факторов риска с хронической болью в спине. В таких сложных заболеваниях сложно выявить причинно-следственные связи. Например, хорошо известно, что увеличенный индекс массы тела связан с болью в спине. Но что первично: проблемы с позвоночником возникают из-за лишнего веса или у человека лишний вес, из-за того что ему больно двигаться? Нам удалось доказать, что увеличение веса тела — это причина. Но оказалось, что у веса небольшой вклад в проблему. Такой вывод стал совершенно неожиданным для медицинского сообщества. Совет похудеть — первое, что слышат люди с болями в спине. А наше исследование показало, что уменьшение веса может иметь не такой большой эффект. По сути, боли в спине сегодня никак не лечат. Эти боли точно, но очень сложно связаны с депрессией. Как ни парадоксально, при некоторых видах болей в спине помогают антидепрессанты. Также мы занимались перепрофилированием лекарственных средств. Если есть информация о генетике, мы можем предположить, что некоторые лекарства для других болезней могут быть использованы при болях в спине. По сути, в этой области мы делаем то же, что и в генетике долголетия. Но исследование болей в спине и лекарств еще не закончено, поэтому о результатах пока говорить рано.

Вообще, и генетика долголетия, и генетика хронических болей активно исследуются. Хотя исследования обычно очень дороги, во-первых, из-за доступа к данным, а во-вторых, из-за сложного дизайна. Именно поэтому такие исследования всегда проводятся в рамках крупных коллабораций, с большим количеством специалистов из разных институтов. Многие страны собрали свои биобанки, фенотипировали их и открыли к ним доступ для своих ученых. В первую очередь такая мера улучшает качество жизни граждан этой страны. Когда ученые стали работать с британским биобанком, полученные данные старались проверить на других выборках, но в первую очередь выводы были сделаны для британской популяции. В России организация федерального биобанка пока не планируется.

— На ваш взгляд, можно ли найти гены, ответственные за долголетие? «Лекарство долголетия» — это реальность? — задаю я самый детский вопрос напоследок.

— Что касается вашего первого вопроса: исходя из множества экспериментов на животных я бы считал это весьма вероятным. В некотором смысле ген APOE можно считать таким геном. Вы можете со мной поспорить, указав, что этот ген в первую очередь ассоциирован с нейродегенеративными заболеваниями, а до них еще дожить надо. Но думаю, есть и другие, подобные гены. Кроме того, если удается увеличить продолжительность жизни для модельных организмов, почему не должно получиться с человеком? Я настроен оптимистично.

Насколько наука близка к появлению «молодильной микстуры», решать читателям. Забавно, но даже если вы изобретете таблетку от старости, зарегистрировать ее вы не сможете. Старость не считается болезнью, а значит, и лекарства от нее быть не может. Так в фармакологии появилось понятие «геропротектор» — средство, которое помогает увеличить продолжительность жизни. Регистрируют геропротекторы не как лекарства, а как биологически активные добавки. На сайте geoprotectors.org собрана огромная база препаратов, с разной степенью достоверности повышающих продолжительность жизни модельных организмов. По словам Якова Цепилова, на этом сайте представлено более 300 веществ, которые увеличили жизнь мышам, нематодам, дрозофилам, дрожжам и т. д.

Юлия Черная

1. Chen D. et al. Germline signaling mediates the synergistically prolonged longevity produced by double mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans // Cell reports. 2013. Vol. 5, 6. P. 1600–1610. DOI: 10.1016/j.celrep.2013.11.018.

2. Deelen J., Evans D. S., Arking D. E. et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes // Nat. Commun. 2019. 10. P. 3669. DOI: 10.1038/s41467-019-11558-2.

3. Timmers P. RHJ et al. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances // eLife. 2019. 8. P. e39856. DOI: 10.7554/eLife.39856.

4. Zenin A., Tsepilov Y., Sharapov S. et al. Identification of 12 genetic loci associated with human healthspan // Commun Biol. 2019. 2. P. 41. DOI: 10.1038/s42003-019-0290-0.