Вакцины против коронавируса: настоящее и будущее. Часть II

Продолжение. Начало см. в ТрВ-317 от 17 ноября 2020 года.

Ольга Матвеева

Иногда успех в создании эффективной и безопасной вакцины не приходит десятилетиями, несмотря на огромные усилия и упорный труд исследователей. Так, до сих пор у нас нет эффективных вакцин от ВИЧ-инфекции или гепатита С, хотя разработка их в разных странах ведется не один десяток лет. Именно поэтому череда сообщений об успехах испытаний коронавирусных вакцин — очень хорошая новость. С момента написания первой части этой статьи прошло две недели, и всё это время из России и других стран от разработчиков вакцин продолжала поступать позитивная информация.

Вакцина «Спутник V» Центра им. Гамалеи

Появились новые данные о российской вакцинной разработке «Спутник V». Напомню, что эта вакцина принадлежит к категории векторных [1]. Ее применение предусматривает две инъекции, разделенные во времени: с первой прививкой вводится вакцина на основе аденовируса серотипа 26, а со второй — серотипа 5 [2].

Результаты первых двух фаз испытаний, свидетельствующие о способности вакцины провоцировать иммунную реакцию в виде антител и Т-клеточного ответа у небольшой группы волонтеров, были опубликованы в журнале The Lancet [3]. Некоторые представленные в статье данные были подвергнуты критике как в самом журнале [4], так и, например, на страницах «Троицкого варианта» [5]. Сомнения вызвала правдивость и/или аккуратность представления информации. Авторы и специалисты, хорошо знающие работу, аргументированно отвечали на эти возражения, защищая способ представления результатов в публикации; критики приводили встречные аргументы (cм. дискуссию на сайте «Троицкого варианта» [5, комментарии]). Я считаю, что критика представления результатов была аргументированной и имела право на существование, но я вполне удовлетворена ответами, прозвучавшими со стороны защитников работы.

До появления научных публикаций новости о результатах третьей, конечной фазы испытаний вакцины мы узнаём из пресс-релизов: эта информация менее надежна, но приходится довольствоваться тем, что есть. Так, согласно недавним сообщениям, из 40 тыс. добровольцев, которые должны быть задействованы в третьей фазе испытаний, первую инъекцию уже получили более 22 тыс. человек и около 19 тыс. получили две инъекции. По числу добровольцев соотношение вакцинируемой и контрольной групп — 3:1. Появилось 39 подтвержденных случаев заболевания в обеих группах (31 заболевший COVID-19 среди получавших плацебо плюс восемь — среди вакцинированных). Такое распределение, хоть и основанное на предварительных данных, говорит о возможной способности вакцины предотвращать инфекцию у 9 из 10 привитых [6].

Согласно сообщениям создателей вакцины, побочные эффекты обнаруживаются только у 15% вакцинируемых. По словам разработчиков, эти эффекты не представляют серьезной угрозы для здоровья [7].

Испытания вакцины «Спутник V» не закончены. Для объективной оценки ее эффективности и безопасности нужно проанализировать большее число случаев заболевания: желательно не меньше 150, а лучше — гораздо больше. Очевидно, что если новые данные подтвердят способность вакцины предотвращать коронавирусную инфекцию у 9 человек из 10 вакцинированных, то это будет свидетельствовать о ее высокой эффективности.

В случае успешных испытаний третьей фазы любого вакцинного препарата остро встает вопрос о масштабировании его производства для массовой защиты населения от инфекции. Осуществить такое производство в сжатые сроки — невероятно трудная задача. Некоторые журналисты пессимистично оценивают перспективы быстрого производства вакцины и широкомасштабного вакцинирования в России, утверждая, что ближайшей зимой прервать эпидемию таким образом не удастся [8]. Хотелось бы надеяться, что они неправы и реальность окажется лучше прогнозов.

Вакцина AZD1222 объединения University of Oxford/AstraZeneca

Напомню, что вакцина AZD1222, так же как и «Спутник V», принадлежит к категории векторных вакцин и основана на аденовирусном векторе (аденовирус шимпанзе). Исследователи обнародовали предварительные результаты третьей фазы клинических испытаний. Всего препарат AZD1222 получили 23 тыс. человек, среди них был выявлен 131 случай заражения. По распределению заболевших в опытных и контрольных группах в двух странах — Бразилии и Великобритании — разработчики оценили среднюю эффективность вакцины: они считают, что двукратная инъекция препарата может защитить от инфекции 7 человек из 10. Подробнее о том, как распределились пациенты в опытных и контрольных группах, можно почитать в приведенных ниже источниках [9, 10, 11].

Разработчики AZD1222 сообщают об отсутствии у испытуемых серьезных побочных эффектов, которые привели бы к необходимости госпитализации. Хотя в вакцинированной группе наблюдались заболевшие, ни у кого из них не протекала тяжело и никому из них также не потребовалась госпитализация. Стоит отметить, что результатов, приведенный объединением University of Oxford/AstraZeneca в пресс-релизе, вызвал шквал критики [11].

Так, специалисты упрекали разработчиков вакцины и организаторов испытаний в том, что при подведении итогов были объединены группы пациентов, получивших разные дозы вакцины, имеющих разный возраст и проживающих в разных странах. В ответ на критику представители компании заявили, что эти факторы не помешали правдиво и объективно оценить эффективность вакцины [12].

Проблема бессимптомной инфекции у вакцинированных

Интересно, что объединение University of Oxford/AstraZeneca организует регулярное ПЦР- всех участников испытаний по биопробам, взятым из носоглотки [10]. Таким образом исследователи хотят установить, как часто может появляться в бессимтомной форме в группах, получивших или не получивших вакцину. Возможно, это поможет понять, как часто вакцинированные способны заражаться коронавирусной инфекцией и заражать других.

Эксперименты на животных показали, что, хотя вакцина предотвращает тяжелое течение болезни, вирус сохраняет способность инфицировать дыхательные пути вакцинированных особей [13]. Исследователи намерены выяснить, как часто подобное происходит у людей. Это очень важный вопрос, который, кроме University of Oxford/AstraZeneca, игнорируется почти всеми организаторами клинических испытаний вакцин в силу большой трудоемкости и дороговизны исследований, необходимых для получения ответа.

Часто вакцина может предотвратить только серьезное заболевание, вызывамое вирусом, но не саму инфекцию. Это может означать, что вакцинированный защищен от тяжелого течения болезни, но сохраняет способность заражаться вирусом в бессимтомной форме и активно заражать других.

Представители российских официальных ведомств считают, что и российские вакцины будут вести себя так же. «Привитые от коронавируса могут заболеть им, но болезнь пройдет в легкой форме, без осложнений», — заявил заместитель директора по научной работе ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Александр Горелов [14].

Как улучшить вакцину?

Можно ли сделать полученный в результате прививки похожим на непроницаемый скафандр?

Идеальная вакцина от COVID-19 должна вызывать не только системный, но и локальный иммунитет в носоглотке человека. Иными словами, в оптимальном случае иммунный ответ на вирус начинается именно там, куда вирус попадает при атаке на организм. Вакцина должна научить организм закрывать от «врага» главные «ворота в крепость». Эти ворота — носоглотка, куда попадает вирус при первоначальном развитии инфекции. Для такого обучения нужен препарат, который можно было бы закапывать в нос. Именно при таком применении вакцины может возникнуть самая эффективная локальная иммунологическая память, которая может сопровождаться эффективной системной памятью.

Некоторые векторные вакцины можно применять интраназально, вместо того чтобы делать инъекцию. На животных моделях получены данные, что вакцины, основанные на аденовирусных векторах, при интраназальном введении могут вызывать так называемый стерильный иммунитет — то есть именно тот иммунитет, который совсем не дает вирусу SARS-CoV-2 размножаться в организме.

Речь идет о той же вакцине AZD1222. Если при инъекционном введении вакцинный препарат защищает от тяжелого течения инфекции, но не от вирусного заражения (не вызывает стерильного иммунитета), то интраназальное введение защищает и от того и от другого. Получается, для того чтобы вакцинный иммунитет превратить в вирусонепроницаемый скафандр, достаточно иногда применять вакцину по-другому. Эту интересную информацию обнаружила и опубликовала группа ученых, не связанная с объединением University of Oxford/AstraZeneca, но использующая в исследованиях такой же вирусный конструкт [15].

Не исключено, что похожим свойством обладает и вакцина «Спутник V», которая также основана на аденовирусных векторах, хотя они и немного другой природы. По аналогии с вакциной AZD1222 можно предположить, что вызываемый иммунитет при доставке вирусного антигена инъекциями не будет стерильным и вакцинированные сохранят способность заражаться вирусом и заражать других. Опять же, по аналогии можно предположить, что применение «Спутник V» в виде капель для носа улучшит защитные свойства вакцины и сделает иммунитет стерильным. Надеюсь, разработчики «Спутник V» исследуют этот вопрос.

Стоит отметить, что предприятие «Вектор» разрабатывает целую серию векторных вакцин [16], хотя эти разработки менее продвинуты по сравнению с вакциной, основанной на пептидах, соответствующих вирусному антигену. Среди вирусных вакцинных векторов, используемых предприятием «Вектор», есть основанный на вирусе Сендай — по многим критериям это оптимальная основа для интраназальной вакцины против COVID-19 [17]. Хотелось бы верить, что разработка на основе этого вектора будет доведена до клинических испытаний и успешно их пройдет.

Резюмируя вышесказанное, отмечу, что работа над вакциной против коронавирусной инфекции привлекла множество талантливых ученых и принесла первые плоды. Однако, чтобы эти плоды стали доступны широким массам, нужны беспрецедентные организационные усилия.

Ольга Матвеева, молекулярный биолог

  1. ru.wikipedia.org/wiki/Вакцина_против_COVID-19
  2. ru.wikipedia.org/wiki/Гам-КОВИД-Вак
  3. thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext
  4. cattiviscienziati.com/2020/09/07/note-of-concern/
  5. Власов В., Реброва О., Аксёнов В. За хайпом — дефекты дизайна, плохое исполнение и сомнительная публикация.
  6. ria.ru/20201124/vaktsina-1586067158.html
  7. kommersant.ru/doc/4548594
  8. naked-science.ru/article/nakedscience/vaktsinnyj-blitskrig
  9. rbc.ru/society/23/11/2020/5fbb628a9a794760cbc2b1ec
  10. astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html
  11. nytimes.com/2020/11/25/business/coronavirus-vaccine-astrazeneca-oxford.html
  12. dailymail.co.uk/news/article-8989387/AstraZeneca-boss-dismisses-criticism-coronavirus-vaccine-experts-raised-flag.html
  13. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32731258/
  14. russian.rt.com/russia/news/806853-rossiya-koronavirus-vakcina
  15. sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420310680
  16. ngs.ru/text/world/2020/10/29/69521265/
  17. link.springer.com/article/10.1134/S0026893320060151

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

См. также:

Подписаться
Уведомление о
guest
20 Комментария(-ев)
Встроенные отзывы
Посмотреть все комментарии
Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад

> Авторы и специалисты, хорошо знающие работу, аргументированно отвечали на эти возражения, защищая способ представления результатов в публикации; критики приводили встречные аргументы (cм. дискуссию на сайте «Троицкого варианта» [5комментарии]). 

Насколько понял, под «авторами» имеются в виду авторы вакцины и статьи в «Ланцете». Интересно, кто из участников той эпичной дискуссии имел отношение к разработчикам вакцины.

> Испытания вакцины «Спутник V» не закончены. Для объективной оценки ее эффективности и безопасности нужно проанализировать большее число случаев заболевания: желательно не меньше 150, а лучше — гораздо больше.

Это не так.
Согласно моим расчетам доверительных интервалов (ДИ), разработчикам Спутник V будет достаточно 78 случаев (объявлено во втором пресс-релизе, как финальная точка), чтобы обеспечить те же самые ДИ, что имеются у Пфайзера и Модерны по финальным пресс-релизам. При условии, что и точечная оценка будет такой же, конечно. Это связано как раз с тем, что в испытаниях СпутникV отношение тестовой и контрольной групп 3:1, а не 1:1, как у всех остальных.

Olga Matveeva
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Тут ключевое слово «безопасность». Чем больше выборка тем надежнее мы узнаем о редких побочных эффектах.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

Во-первых, публикуемые пресс-релизы связаны с прохождением промежуточных контрольных точек и конечной точки (primary endpoint) по оценке эффективности. То есть в данном случае, все таки ключевое слово «эффективность». Оно и указывается в заголовках некоторых пресс-релизов.

Во-вторых, надежность оценок безопасности будет определяться количеством испытуемых в тестовой группе (кого прививали). Вот и посмотрим у кого какие тестовые группы.

  1. Пфайзер. К отчету по primary endpoint: «43 661 участник, 41 135 из которых получили вторую дозу вакцины-кандидата». Из текста не очень ясно, это только тестовая группа, или общее количество: тестовая и контрольная группа в сумме.
  2. Модерна. 30 000/2 = 15 000 по плану. Сколько набрали к отчету по primary endpoint не сообщается. Пусть уже всех набрали.
  3. СпутникV. 30 000 по плану (всего 40 000, отношение групп 3:1). Ко второму промежуточному анализу набрали 14 095.
  4. АстраЗенека. К отчету по промежуточной контрольной точке набрали 11 636/2 = 5818. По плану в двух проходящих исследованиях — 23 000/2 = 11 500. И еще 60 000/2 = 30 000, когда-нибудь потом, в следующих исследованиях.

Так что и тут исследование по СпутникV вполне на уровне «лучших мировых аналогов», получше некоторых.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Поправка.
> АстраЗенека. К отчету по промежуточной контрольной точке набрали 11 636/2 = 5818. По плану в двух проходящих исследованиях — 23 000/2 = 11 500. И еще 60 000/2 = 30 000, когда-нибудь потом, в следующих исследованиях.

В первом случае делить на два не нужно. Набрали уже «свыше 23 000», в тестовых группах в двух исследованиях — 11 636 человека.
Приношу извинения за неточность.

Последняя редакция 6 месяцев(-а) назад от Eвгений
Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
  1. Вот здесь: https://dxdy.ru/post1494717.html#p1494717 пост с картинкой с доверительными интервалами по шести пресс-релизам по четырем вакцинам. Плюс прогноз («что если…»), какой будет доверительный интервал в исследовании СпутникV при достижении 78 случаев.
  2. Вот здесь: https://dxdy.ru/post1494697.html#p1494697 краткие пояснения к картинке и к использованным методам расчета ДИ.

Каждый может посмотреть, а при желании посчитать, и убедиться — 78 случаев будет достаточно. Ну и проблемы у АстраЗенека тоже может увидеть каждый.

Olga Matveeva
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Доверительные интервалы эффективности Денваксии тоже были очень хорошими.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

Какие были доверительные интервалы у Денгваксии не знаю, не считал.
Если же Вы намекаете на возможность ADE, то с этим риском (для ковида скорее всего небольшим) сталкиваются все производители вакцин.

Olga Matveeva
Olga Matveeva
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Вы почему то спорите со мной как будто я уничижительно отношусь к Спутнику V по сравнению с другими вакцинами. Это не так. Меня, например, действительно волнует проблема ADE, и с ней действительно, как Вы пишите, могут пока столкнуться все производители вакцин. Это общая проблема. Поэтому чем больше выборка испытуемых, тем надежнее выявление побочных эффектов. Впрочем, все разговоры о выборках, наверное, можно закончить. Массовая вакцинация началась и о побочных эффектах теперь люди будут узнавать из соц-сетей, а не из пресс-релизов или научных публикаций. Спор о выборке и доверительных интервалах больше не актуален. Мы входим в эру субъективных оценок людей в социальных сетях и научный анализ данных при этом заканчивается. Он уступает место появлению чему то другому. Но, может вакцина действительно очень эффективная и безопасная и все будет хорошо.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

> Вы почему то спорите со мной как будто я уничижительно отношусь к Спутнику V по сравнению с другими вакцинами.

Ни в коем случае.

  1. Не оспариваю ни один факт или вывод, которые Вы привели в статье или комментариях. Пара неточностей, которые упоминались, имеют скорее «технический», чем фактологический характер.
  2. Тон Вашей статьи мне, напротив, импонирует — спокойный, по делу, без эмоциональных оценок.
  3. В первых комментариях всего лишь сообщил информацию, которая а) имелась на момент публикации, б) которую посчитал важной, в) которая по какой-то причине в статью не вошла. Да и в дальнейших комментариях, скорее идет обмен информацией, чем спор вокруг каких-то тезисов.
Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

> Но, может вакцина действительно очень эффективная и безопасная и все будет хорошо.

все таки, вакцины.

  1. Да, в Москве началась массовая вакцинация групп риска Спутником V.
  2. Пфайзер уже получил EUA в Великобритании.
  3. Модерна и Пфайзер подали на получение EUA в США и ЕС. И скорее всего получат его в короткие сроки.
  4. А ещё есть китайские вакцины. По которым о результатах фазы III практически ничего неизвестно, но которыми уже привили в рамках ограниченного применения около миллиона человек.
Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

> Мы входим в эру субъективных оценок людей в социальных сетях и научный анализ данных при этом заканчивается.

Это так и это печально. Даже безотносительно вопросов о вакцинах.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад

Кстати (болд мой)
> Всего препарат AZD1222 получили 23 тыс. человек, среди них был выявлен 131 случай заражения. По распределению заболевших в опытных и контрольных группах в двух странах — Бразилии и Великобритании — разработчики оценили среднюю эффективность вакцины: они считают, что двукратная инъекция препарата может защитить от инфекции 7 человек из 10. Подробнее о том, как распределились пациенты в опытных и контрольных группах, можно почитать в приведенных ниже источниках [91011].

В «приведенных ниже источниках» нет ни слова, как «распределились пациенты в опытных и контрольных группах«. И быть не может. АстраЗенека попыталась скрыть эту информацию и не озвучила её в пресс-релизе (ссылка номер 10).

Впрочем, эта информация легко восстанавливается из озвученных точечных оценок эффективности.
Вот она:
а) По «полным данным»: в тестовой группе 30 заболевших, в контрольной — 101.
б) Режим дозировки HD-HD: в тестовой группе 27 заболевших, в контрольной — 71.
в) Режим дозировки FD-HD: в тестовой группе 3 заболевших, в контрольной — 30.

Последняя редакция 6 месяцев(-а) назад от Eвгений
Сов OK
Сов OK
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Может у Астразенеки получается меньшая эффективность потому что они пытались проводить ПЦР-тестирование всех испытуемых? См. текст выше.

Ну а у Спутника проблемы будут с доверием к представленным ими данным, пусть они даже дадут стопроцентную эффективность. Тем более, из недавней статьи на медиазоне про внутреннюю базу ИЦК можно понять, что ведение испытуемых идёт тоже через неё.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Сов OK

> Может у Астразенеки получается меньшая эффективность потому что они пытались проводить ПЦР-тестирование всех испытуемых? См. текст выше.

Во-первых, не у всех, а только в Великобритании.

Во-вторых, о массовых результатах тестирования ПЦР в пресс-релизе АстраЗенека не сообщала. Это очередная неточность в тексте.

В-третьих, массовое тестирование ПЦР позволит делать выводы об обеспечении стерильного иммунитета, но это всё на уровне слухов. Никакой официальной информации по этому поводу АстраЗенека не предоставила.

В-четвертных, в пресс-релизе про ПЦР упоминается, но вот в таком виде:
Suspected cases presenting with compatible symptoms were tested for virological confirmation by COVID-19 PCR.
то есть сначала «compatible symptoms«, а потом уже ПЦР, чтобы установить: ковид это или не ковид.

> Ну а у Спутника проблемы будут с доверием к представленным ими данным, пусть они даже дадут стопроцентную эффективность. 

Вот в этой цитате (из https://trv-science.ru/2020/11/covid-19-logunov-retraction/):
Кроме того, 92% эффективности получены расчетом на основании всего 20 случаев. В момент анализа включенные в него участники получили только первую дозу вакцины. Это совершенно неприемлемая, даже смехотворная политическая акция по навязыванию соревнования разрабатываемых вакцин с нарушением важнейших норм проведения испытаний. 

претензии высказываются к набранному количеству случаев (20) на момент первого пресс-релиза по испытаниям. А как видим из расчета ДИ, результаты не хуже, чем у АстраЗенека.
Что касается доверия, то критика доводится до абсурда. Но это моё личное мнение.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Сов OK

> В-третьих, массовое тестирование ПЦР позволит делать выводы об обеспечении стерильного иммунитета, но это всё на уровне слухов.

FGJ, слухи из этой статьи https://www.nature.com/articles/d41586-020-03326-w:

There were also hints that the vaccine might prevent infected people from transmitting the virus, even if they aren’t showing symptoms. In the trial’s UK arm, some participants routinely swabbed themselves for SARS-CoV-2 testing, even if they weren’t showing symptoms. Differences in infection rates between people who received the placebo and those who got the Oxford vaccine suggest the vaccine blocks transmission, says Ewer.

Olga Matveeva
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Массовое тестирование позволит сделать вывод об его отсутствии. Поскольку в экспериментах на приматах вакцина АстраЗенеки его не обеспечивала. Она предовращала иммунитет в нижних дыхательных путях, но не в верхних.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Olga Matveeva

Как оно сложится (пока) неизвестно. С одной стороны, отчеты об исследованиях на приматах говорят, что стерильный иммунитет не обеспечивается. С другой стороны, исследователь, принимавший участие в разработке вакцины, в интервью говорит, что есть основания полагать, что на людях обеспечивается. Но никаких данных не приводит. Может быть, когда-нибудь потом и прояснится этот вопрос.

Eвгений
Eвгений
6 месяцев(-а) назад

AstaZeneka опубликовала статью в «Ланцете» по итогам достижения primary endpoint.
Сразу в абстракте дали информацию, которую почему-то постеснялись дать в пресс-релизе. И доверительные интервалы посчитали.
Раскладка случаев по группам оказалась такой же, как я восстанавливал (см. комментарии выше), а ДИ оказались близки к тем, которые считал «по Кацу»
https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140-6736(20)32661-1

=
In participants who received two standard doses, vaccine efficacy was 62·1% (95% CI 41·0–75·7; 27 [0·6%] of 4440 in the ChAdOx1 nCoV-19 group vs 71 [1·6%] of 4455 in the control group) and in participants who received a low dose followed by a standard dose, efficacy was 90·0% (67·4–97·0; three [0·2%] of 1367 vs 30 [2·2%] of 1374; pinteraction=0·010). Overall vaccine efficacy across both groups was 70·4% (95·8% CI 54·8–80·6; 30 [0·5%] of 5807 vs 101 [1·7%] of 5829).
=

Сов ОК
Сов ОК
6 месяцев(-а) назад
В ответ на:  Eвгений

Только в Москве (это половина от всей группы в 40 тысяч), как уже сообщили власти, заразилось 273 испытуемых, так что проблем с ДИ не должно быть.

res
res
6 месяцев(-а) назад

Вакцинация в Москве началась для возрастов в диапазоне 18-60. А в Англии первой привитой Пфайзером 90 лет. Какие комментарии специалистов? ))

Оценить: 
Звёзд: 1Звёзд: 2Звёзд: 3Звёзд: 4Звёзд: 5 (4 оценок, среднее: 3,75 из 5)
Загрузка...
 
 

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: