Вирус лишили сладкого

pixabay.com
pixabay.com
Наталья Резник
Ната­лья Рез­ник

Ост­рая респи­ра­тор­ная вирус­ная инфек­ция, или попро­сту насморк, силь­но пор­тит нам настро­е­ние и само­чув­ствие. Более поло­ви­ны слу­ча­ев ОРВИ вызва­ны рино­ви­ру­са­ми. Эти виру­сы широ­ко рас­про­стра­не­ны и непло­хо изу­че­ны, тем не менее лекар­ства от них нет. Меди­ки и паци­ен­ты борют­ся не с воз­бу­ди­те­лем инфек­ции, а с ее симп­то­ма­ми, сле­до­ва­тель­но, насморк — неиз­ле­чи­мая болезнь. Хоро­шо хоть, что сама про­хо­дит. Одна­ко у нас появи­лась надеж­да, что и на рино­ви­ру­сы най­дет­ся упра­ва. Спе­ци­а­ли­сты Вен­ско­го меди­цин­ско­го уни­вер­си­те­та под руко­вод­ством доцен­та Иоган­не­са Штёк­ля (Johannes Stöckl) и док­то­ра Гви­до Гваль­до­ни (Guido Gualdoni) нашли спо­соб поме­шать раз­ви­тию виру­са, изме­нив мета­бо­лизм зара­жен­ных кле­ток. Пока новый метод опро­бо­ван на мышах [1].

Рино­ви­ру­сы раз­мно­жа­ют­ся в клет­ках эпи­те­лия верх­них дыха­тель­ных путей. Сами они не в состо­я­нии син­те­зи­ро­вать необ­хо­ди­мые бел­ки и нук­ле­и­но­вые кис­ло­ты и вынуж­да­ют клет­ки хозя­и­на делать всё за них. При этом кле­точ­ный мета­бо­лизм изме­ня­ет­ся: акти­ви­зи­ру­ет­ся син­тез жиров, бел­ков и нук­лео­ти­дтри­фос­фа­тов, необ­хо­ди­мых для созда­ния новых копий виру­са, а син­тез соб­ствен­ных бел­ков инфи­ци­ро­ван­ной клет­ки осла­бе­ва­ет.

Австрий­ские уче­ные нача­ли с того что уточ­ни­ли подроб­но­сти мета­бо­ли­че­ских изме­не­ний при рино­ви­рус­ной инфек­ции. Они рабо­та­ли с пер­вич­ной куль­ту­рой фиб­роб­ла­стов чело­ве­ка и клет­ка­ми HeLa, кото­рые зара­жа­ли рино­ви­ру­сом RV-B14. Клет­ки рас­ти­ли в сре­де с глю­ко­зой несу­щей флу­о­рес­цент­ную мет­ку В инфи­ци­ро­ван­ных клет­ках дей­стви­тель­но акти­ви­ру­ет­ся син­тез угле­во­дов жир­ных кис­лот и нук­лео­ти­дов при этом клет­ки уси­лен­но погло­ща­ют глю­ко­зу. В этом про­цес­се участ­ву­ет фер­мент фос­фо­и­но­зи­тид-3-кина­за (PI3K) и зави­си­мый от его актив­но­сти белок GLUT1 — глю­коз­ный транс­пор­тер кото­рый облег­ча­ет пере­нос глю­ко­зы через кле­точ­ную мем­бра­ну внутрь клет­ки. Вто­рой источ­ник глю­ко­зы — гли­ко­ге­но­лиз. Клет­ка тра­тит запа­сы гли­ко­ге­на отщеп­ляя от него моле­ку­лы глю­ко­зо-1-фос­фа­та. Кле­точ­ный мета­бо­лизм и потреб­ле­ние глю­ко­зы акти­ви­зи­ру­ют­ся спу­стя пол­то­ра часа после зара­же­ния а через семь с поло­ви­ной часов воз­вра­ща­ют­ся к исход­но­му уров­ню В этот про­ме­жу­ток вре­ме­ни клет­ка рабо­та­ет на рино­ви­рус В клет­ках кото­рым недо­ста­ет глю­ко­зы вирус раз­мно­жа­ет­ся очень пло­хо.

Схема метаболических изменений, вызванных риновирусной инфекцией, и действие 2-дезоксиглюкозы (Gualdoni et al., 2018)
Схе­ма мета­бо­ли­че­ских изме­не­ний, вызван­ных рино­ви­рус­ной инфек­ци­ей, и дей­ствие 2-дез­ок­си­глю­ко­зы (Gualdoni et al., 2018)

Если рино­ви­рус так ост­ро нуж­да­ет­ся в глю­ко­зе, мож­но попро­бо­вать исполь­зо­вать ее как мишень для анти­ви­рус­ной тера­пии. Гви­до Гваль­до­ни и его кол­ле­ги обра­бо­та­ли куль­ту­ры инфи­ци­ро­ван­ных кле­ток 2-дез­ок­си­глю­ко­зой (2-ДГ). Это ана­лог глю­ко­зы, кото­рый не участ­ву­ет в мета­бо­лиз­ме и бло­ки­ру­ет гли­ко­лиз — рас­щеп­ле­ние глю­ко­зы на две моле­ку­лы пиро­ви­но­град­ной кис­ло­ты. Нерас­щеп­лен­ная глю­ко­за не может участ­во­вать в мета­бо­ли­че­ских про­цес­сах, и клет­ка чув­ству­ет себя так, буд­то глю­ко­зы вовсе нет.

В обе­их кле­точ­ных лини­ях 2-ДГ угне­та­ла син­тез вирус­ной РНК, вирус­но­го бел­ка VP1-3 и, как след­ствие, раз­мно­же­ние рино­ви­ру­са. Подав­ляя гли­ко­лиз, 2-ДГ меша­ет кле­точ­но­му дыха­нию и обра­зо­ва­нию АТФ, а так­же био­син­те­зу. Кро­ме того, в при­сут­ствии 2-ДГ мно­гие бел­ко­вые моле­ку­лы не могут пра­виль­но сло­жить­ся и нор­маль­но функ­ци­о­ни­ро­вать. Ины­ми сло­ва­ми, 2-ДГ — силь­ный яд, спо­соб­ный уни­что­жить не толь­ко виру­сы, но и клет­ки. Одна­ко иссле­до­ва­те­ли смог­ли подо­брать кон­цен­тра­цию, кото­рая, подав­ляя раз­мно­же­ние рино­ви­ру­сов, клет­кам не вре­дит.

При­спо­со­бить 2-ДГ для борь­бы с виру­са­ми и даже рако­вы­ми клет­ка­ми пыта­ют­ся с сере­ди­ны про­шло­го века. В кле­точ­ных куль­ту­рах соеди­не­ние подав­ля­ет репли­ка­цию несколь­ких виру­сов, в том чис­ле грип­па, про­сто­го гер­пе­са и кори, и избав­ля­ет паци­ен­тов от гени­таль­но­го гер­пе­са [2]. При этом 2-ДГ в основ­ном меша­ет пра­виль­но­му скла­ды­ва­нию бел­ков. Одна­ко в слу­чае рино­ви­ру­са меха­низм ока­зал­ся иным: уче­ные дока­за­ли, что рино­ви­рус не раз­мно­жа­ет­ся, пото­му что лишен про­дук­тов рас­щеп­ле­ния глю­ко­зы — источ­ни­ка необ­хо­ди­мых для био­син­те­за угле­во­дов.

Кро­ме того, 2-ДГ ней­тра­ли­зу­ет мета­бо­ли­че­ские изме­не­ния, вызван­ные раз­мно­же­ни­ем виру­са; син­тез бел­ков, нук­лео­ти­дтри­фос­фа­тов и жир­ных кис­лот воз­вра­ща­ет­ся к доин­фек­ци­он­но­му уров­ню.

«Википедия»
«Вики­пе­дия»

Окры­лен­ные эти­ми резуль­та­та­ми, австрий­ские иссле­до­ва­те­ли опро­бо­ва­ли дей­ствие 2-ДГ на зара­жен­ных мышах. Одно­вре­мен­но с сус­пен­зи­ей виру­са живот­ным в нос зака­пы­ва­ли рас­твор 2-ДГ (5 мил­ли­моль) или рас­тво­ри­тель в каче­стве пла­це­бо. Через сут­ки из кле­ток лег­ких выде­ли­ли нук­ле­и­но­вые кис­ло­ты, иссле­до­ва­ли смы­вы с внут­рен­них поверх­но­стей лег­ких и брон­хов и рас­смот­ре­ли тка­ни под мик­ро­ско­пом. Ока­за­лось, что 2-ДГ сни­зи­ла коли­че­ство виру­сов в клет­ках и умень­ши­ла вызван­ное инфек­ци­ей вос­па­ле­ние. Неже­ла­тель­ных побоч­ных эффек­тов иссле­до­ва­те­ли не обна­ру­жи­ли. Хотя 2-ДГ облег­чи­ла тече­ние мыши­но­го насмор­ка, живот­ным, к сожа­ле­нию, не поз­во­ли­ли добо­леть до кон­ца и умерт­ви­ли через 24 часа. Смог­ли бы эти мыш­ки совер­шен­но выздо­ро­веть или нет — неиз­вест­но. Что каса­ет­ся людей, то никто из них не при­ни­ма­ет лекар­ство одно­вре­мен­но с попа­да­ни­ем виру­са в орга­низм: лечить­ся начи­на­ют лишь при пер­вых, а ино­гда и не пер­вых симп­то­мах забо­ле­ва­ния. Инте­рес­но, как подей­ству­ет пре­па­рат в этом слу­чае. Будем наде­ять­ся, что австрий­ские уче­ные отве­тят на эти вопро­сы. Пока они раду­ют­ся, что нашли мно­го­обе­ща­ю­щую мишень для анти­ви­рус­ной тера­пии, и пла­ни­ру­ют иссле­до­вать вли­я­ние 2-ДГ на рино­ви­рус в клет­ках эпи­те­лия носо­глот­ки, где ему и поло­же­но раз­ви­вать­ся а так­же испы­тать веще­ство на дру­гих штам­мах виру­са в том чис­ле выде­лен­ных в кли­ни­ке.

Ната­лья Рез­ник

1. Gualdoni G. A. et al. Rhinovirus induces an anabolic reprogramming in host cell metabolism essential for viral replication /​/​ PNAS. 2018. 115 (30). E 7158-E 7165. doi: 10.1073/pnas.1800525115
2. Kang H. T., Hwang E. S. 2-deoxyglucose: An anticancer and antiviral therapeutic, but not any more a low glucose mimetic /​/​ Life Sci. 2006. 78. P. 1392–1399. doi: 10.1016/j.lfs.2005.07.001

Если вы нашли ошиб­ку, пожа­луй­ста, выде­ли­те фраг­мент тек­ста и нажми­те Ctrl+Enter.

Связанные статьи

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Оценить: 
Звёзд: 1Звёзд: 2Звёзд: 3Звёзд: 4Звёзд: 5 (2 оценок, среднее: 4,00 из 5)
Загрузка...
 
 
 

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: