«Чем ярче новая идея, тем большей рутинной проверки она требует»

Пётр Старокадомский

Пётр Ста­ро­ка­дом­ский

Пётр Ста­ро­ка­дом­ский, канд. биол. наук, сотруд­ник Техас­ско­го уни­вер­си­те­та в Дал­ла­се (США), рас­ска­зал ТрВ-Нау­ка о Нобе­лев­ской пре­мии по физиологии/​ меди­цине 2016 года. Ее обла­да­те­лем стал Ёси­но­ри Осу­ми (Yoshinori Ohsumi) за «откры­тие меха­низ­мов ауто­фа­гии». Бесе­до­ва­ла Ната­лия Деми­на.

— Как там пого­да в Москве?

— Золо­тая осень, солн­це и очень кра­си­во.

— А как вооб­ще жизнь в сто­ли­це? Гово­рят, что город стал очень кра­си­вым?

— Кому-то нра­вит­ся, а часть моск­ви­чей руга­ет­ся на то, сколь­ко денег мос­ков­ские вла­сти потра­ти­ли на бла­го­устрой­ство и даже не посо­ве­то­ва­лись с горо­жа­на­ми. Сету­ют, что теря­ет­ся исто­ри­че­ский облик горо­да, все ули­цы ста­но­вят­ся похо­жи­ми одна на дру­гую…

— Это ауто­фа­гия и есть, но толь­ко уже не в живой клет­ке, а на более высо­ком уровне, если весь город рас­смат­ри­вать как живой мак­ро­ор­га­низм. Ведь если пред­ста­вить наш соци­ум, будь то стра­на или отдель­ный город, как еди­ный орга­низм, то в нем будут замет­ны те же самые про­цес­сы, за откры­тие кото­рых Нобе­лев­скую пре­мию и дали. Если опи­сать для непод­го­тов­лен­но­го чита­те­ля прин­цип ауто­фа­гии, я бы при­вел в при­мер меха­низм выво­за боль­ших кус­ков стро­и­тель­но­го мусо­ра в горо­дах. Пото­му что клет­ка посто­ян­но, как и Москва, стро­ит и пере­стра­и­ва­ет себя: пере­стра­и­ва­ет доро­ги и тро­туа­ры, дела­ет тон­не­ли, заме­ня­ет ста­рые объ­ек­ты новы­ми. Вот эти горы хла­ма надо как-то ути­ли­зи­ро­вать, так как выбра­сы­вать то, что мож­но пере­ра­бо­тать, — на это не напа­сешь­ся мате­ри­а­лов, а каж­дая клет­ка (да и любая боль­шая био­си­сте­ма) и так живет на очень тон­кой гра­ни при­хо­да-рас­хо­да энер­гии.

Сино­ним ауто­фа­гии по-рус­ски — это ути­ли­за­ция, в англий­ском же язы­ке есть более точ­ное сло­во recycling. Оно под­ра­зу­ме­ва­ет пере­ра­бот­ку ненуж­ных уже объ­ек­тов и мусо­ра с после­ду­ю­щим исполь­зо­ва­ни­ем хоро­ших частей для про­из­вод­ства дру­гих про­дук­тов. С помо­щью ауто­фа­гии клет­ка дегра­ди­ру­ет (пере­ва­ри­ва­ет и пере­ра­ба­ты­ва­ет) ста­рые орга­нел­лы или про­ник­ших внутрь пара­зи­тов до кир­пи­чи­ков, до пеп­ти­дов и нук­лео­ти­дов, с после­ду­ю­щим исполь­зо­ва­ни­ем этих кир­пи­чи­ков для соб­ствен­но­го пита­ния или ново­го стро­и­тель­ства.

Рис. 1. В клетках нашего организма содержится большое количество различных специализированных субструктур (компартментов). Один из компартментов, лизосомы, содержат ферменты, необходимые для клеточного пищеварения. Аутофагосомы — новый тип везикулярных структур, который был обнаружен в составе клеток. В ходе своего формирования аутофагосома окружает участок клетки, содержащий поврежденные белки или органеллы. Затем происходит слияние с лизосомами, что приводит к перевариванию заключенных в аутофагосому клеточных компонентов. Этот процесс обеспечивает клетки питательными веществами и строительными блоками, которые используются для восстановления и обновления клеточных компонентов (с сайта www.nobelprize.org)

Рис. 1. В клет­ках наше­го орга­низ­ма содер­жит­ся боль­шое коли­че­ство раз­лич­ных спе­ци­а­ли­зи­ро­ван­ных суб­струк­тур (ком­парт­мен­тов). Один из ком­парт­мен­тов, лизо­со­мы, содер­жат фер­мен­ты, необ­хо­ди­мые для кле­точ­но­го пище­ва­ре­ния. Ауто­фа­го­со­мы — новый тип вези­ку­ляр­ных струк­тур, кото­рый был обна­ру­жен в соста­ве кле­ток. В ходе сво­е­го фор­ми­ро­ва­ния ауто­фа­го­со­ма окру­жа­ет уча­сток клет­ки, содер­жа­щий повре­жден­ные бел­ки или орга­нел­лы. Затем про­ис­хо­дит сли­я­ние с лизо­со­ма­ми, что при­во­дит к пере­ва­ри­ва­нию заклю­чен­ных в ауто­фа­го­со­му кле­точ­ных ком­по­нен­тов.
Этот про­цесс обес­пе­чи­ва­ет клет­ки пита­тель­ны­ми веще­ства­ми и стро­и­тель­ны­ми бло­ка­ми, кото­рые исполь­зу­ют­ся для вос­ста­нов­ле­ния и обнов­ле­ния кле­точ­ных ком­по­нен­тов (с сай­та www.nobelprize.org)

Ёсинори Осуми

Ёси­но­ри Осу­ми

Энер­гии у клет­ки все­гда в дефи­ци­те, пото­му что ее надо про­из­во­дить день и ночь, тра­тя глю­ко­зу и цен­ный кис­ло­род. И Ёси­но­ри Осу­ми, лау­ре­ат Нобе­лев­ской пре­мии это­го года, пер­вым обна­ру­жил, что при голо­да­нии клет­ка начи­на­ет пере­ра­ба­ты­вать ком­по­нен­ты сво­ей цито­плаз­мы, что­бы дотя­нуть до сле­ду­ю­ще­го пита­ния извне. Прин­цип кле­точ­ной ауто­фа­гии иден­ти­чен сжи­га­нию под­кож­но­го жира нашим орга­низ­мом при нехват­ке кало­рий. Когда при­ток еды сокра­ща­ет­ся, орга­низм чело­ве­ка начи­на­ет потреб­лять запа­сы под­кож­но­го жира, что­бы под­дер­жи­вать свой мета­бо­лизм на том же уровне, что и до голо­да­ния. То есть, по сути, наш орга­низм начи­на­ет пожи­рать свои части, что­бы под­дер­жи­вать бес­пе­ре­бой­ное пита­ние жиз­нен­но важ­ных орга­нов, таких как мозг или серд­це.

И этот прин­цип повто­ря­ет­ся на всех уров­нях живо­го. И если мы пой­дем выше по иерар­хии раз­ме­ров, то наше обще­ство так­же ути­ли­зи­ру­ет ста­рое для пита­ния ново­го — это, напри­мер, фаб­ри­ки по пере­ра­бот­ке мусо­ра, «пла­стик отдель­но, бума­га отдель­но», — всё это тоже ауто­фа­гия, но уже на уровне соци­у­ма, напри­мер госу­дар­ства или горо­да. Ведь при стро­и­тель­стве, если допу­щен какой-то брак, объ­ект обыч­но не раз­ру­ша­ют до осно­ва­ния, что­бы пере­стро­ить зано­во: на это ни денег, ни бето­на, ни асфаль­та не напа­сешь­ся. Бра­ко­ван­ный фраг­мент вычле­ня­ют, раз­би­ра­ют на состав­ные части и после ути­ли­зи­ру­ют по-ново­му. В клет­ках всё похо­же — каж­дый кир­пи­чик на сче­ту. Поэто­му каж­дый раз живые систе­мы пере­стра­и­ва­ют­ся, допол­няя мате­ри­а­лы, полу­чен­ные извне, сво­им внут­рен­ним втор­сы­рьем. Заго­тов­ка тако­го сырья явля­ет­ся важ­ной функ­ци­ей ауто­фа­гии.

С гло­баль­ной точ­ки зре­ния про­цесс ауто­фа­гии — это меха­низм ути­ли­за­ции круп­ных объ­ек­тов типа стро­и­тель­но­го мусо­ра или испор­чен­но­го круп­но­го обо­ру­до­ва­ния. Вывоз мусо­ра и его пере­ра­бот­ка — это абсо­лют­но жиз­нен­ный, абсо­лют­но неза­ме­ни­мый меха­низм, и это такая же прав­да и для живых кле­ток. Что­бы понять послед­ствия нару­ше­ния про­цес­са ауто­фа­гии для клет­ки, пред­ставь­те, во что за неде­лю пре­вра­тит­ся центр любо­го горо­да, если вывоз все­го мусо­ра оста­но­вит­ся! Есте­ствен­но, когда про­цесс ауто­фа­гии нару­шен гене­ти­че­ски, это ведет к цело­му спек­тру болез­ней. Ауто­фа­гия настоль­ко гло­баль­ный прин­цип, что его нару­ше­ния свя­за­ны с огром­ным коли­че­ством неду­гов: это и ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ные забо­ле­ва­ния, и дис­функ­ция иммун­ной систе­мы, и онко­ло­гия, и мно­гое дру­гое.

Недав­но было пока­за­но, что ауто­фа­гия вовле­че­на в рабо­ту мышц [1]. Это забав­ное видео пока­зы­ва­ет, как мож­но поме­рить вынос­ли­вость у мышей — поста­вить бего­вые дорож­ки пря­мо в клет­ку [2]. Ока­за­лось, что мыш­ки с гене­ти­че­ски­ми нару­ше­ни­я­ми в ауто­фа­гии гораз­до менее вынос­ли­вы к физи­че­ским нагруз­кам.

Дру­гой при­мер из имму­но­ло­гии: когда мак­ро­фа­ги захва­ты­ва­ют фраг­мен­ты апо­птоз­ной клет­ки или бак­те­рию, им надо раз­ру­шить эти круп­ные имму­но­ген­ные части­цы. Раз­ру­шить такие мак­ро­объ­ек­ты ата­кой инди­ви­ду­аль­ных моле­кул-фер­мен­тов не полу­чит­ся — слиш­ком боль­шие объ­ек­ты и слиш­ком лими­ти­ро­ва­но вре­мя. Тут тоже на помощь при­хо­дит ауто­фа­гия — эндо­со­мы с мак­ро­объ­ек­та­ми про­сто сли­ва­ют­ся с лизо­со­ма­ми, кото­рые дегра­ди­ру­ют мак­ро­объ­ек­ты до мел­ких кир­пи­чи­ков.

Соот­вет­ствен­но, если нару­ше­ния в про­цес­сах ауто­фа­гии вовле­че­ны в раз­ви­тие столь­ких болез­ней, то тера­пев­ти­че­ская кор­рек­ция этих про­цес­сов дает нам в руки серьез­ное ору­жие про­тив мно­гих неду­гов.

Рис. 2. Осуми изучал функции белков, кодируемые генами, отвечающими за развитие процесса аутофагии. Он определил, какие стрессовые сигналы инициируют аутофагию, и изучил механизмы, посредством которых белки и белковые комплексы контролируют различные стадии формирования аутофагосом (с сайта www.nobelprize.org)

Рис. 2. Осу­ми изу­чал функ­ции бел­ков, коди­ру­е­мые гена­ми, отве­ча­ю­щи­ми за раз­ви­тие про­цес­са ауто­фа­гии. Он опре­де­лил, какие стрес­со­вые сиг­на­лы ини­ци­и­ру­ют ауто­фа­гию, и изу­чил меха­низ­мы, посред­ством кото­рых бел­ки и бел­ко­вые ком­плек­сы кон­тро­ли­ру­ют раз­лич­ные ста­дии фор­ми­ро­ва­ния ауто­фа­го­сом (с сай­та www.nobelprize.org)

— А Вы уди­ви­лись, когда узна­ли, что пре­мию при­су­ди­ли Ёси­но­ри Осу­ми?

— На самом деле нет, про это ходи­ли слу­хи, и это не было неожи­дан­но­стью. Ёси­но­ри Осу­ми — доб­ро­со­вест­ный, клас­си­че­ский уче­ный, кото­рый орга­ни­зо­вал и про­вел слож­ней­шую рутин­ную рабо­ту. И он, как гно­мик-гор­но­до­быт­чик, дол­бил свои дрож­жи, мути­ро­вал один за дру­гим сот­ни генов, и так шаг за шагом, без оши­бок и без оста­но­вок, в тече­ние десят­ка лет, пока не рас­крыл осно­вы это­го про­цес­са. При том состо­я­нии мето­до­ло­гии в био­ло­гии, кото­рое было в нача­ле 1990-х годов, надо было быть потря­са­ю­щим чело­ве­ком, что­бы не поте­рять­ся в оби­лии всех полу­чен­ных дан­ных, а мето­дич­но, спо­кой­но прой­ти по всем оста­нов­кам.

Его откры­тия были не столь­ко гени­аль­ной догад­кой, сколь­ко резуль­та­том кро­пот­ли­вой рабо­ты на про­тя­же­нии десят­ка лет. В нау­ке это очень акту­аль­ная и живая тема, о кото­рой мож­но мно­го спо­рить: кто нуж­нее и кру­че — акку­рат­ный педант или яркий гений? При­мер Ёси­но­ри Осу­ми пока­зы­ва­ет, что гений — это очень хоро­шо, но кро­ме гени­ев нуж­ны про­стые тру­дя­ги, кото­рые мето­дич­но, спо­кой­но, день за днем, год за годом, ген за геном откры­ва­ют вели­кие вещи.

— А кро­ме ауто­фа­гии — кто еще был в про­гно­зах на этот год?

— У мно­гих была надеж­да, что Нобе­лев­скую пре­мию дадут за систе­му CRISPR, и навер­ня­ка иссле­до­ва­те­ли-пер­во­от­кры­ва­те­ли этой темы рано и позд­но будут номи­ни­ро­ва­ны. Я думаю, что в Нобе­лев­ском коми­те­те ждут, пока закон­чат­ся патент­ные бит­вы, кото­рые сей­час в самом раз­га­ре. И кста­ти, тут будет умест­но заме­тить, что пер­вой, кто пред­по­ло­жил, что CRISPR — это ана­лог адап­тив­ной иммун­ной систе­мы у бак­те­рий, была груп­па Евге­ния Куни­на, они про это пря­мо напи­са­ли в одной из пуб­ли­ка­ций в 2006 году [3].

Вто­рое нобе­лев­ское направ­ле­ние — это, конеч­но, изоб­ре­те­ние тера­пев­ти­че­ских анти­тел, что уже при­ве­ло к пере­во­ро­ту в тера­пии рака и иммун­ных болез­ней [4]. Сей­час пер­вые лекар­ства на осно­ве реком­би­нант­ных анти­тел уже при­ме­ня­ют­ся в кли­ни­ке, и на сего­дня это одно из самых пер­спек­тив­ных направ­ле­ний в фар­ма­цев­ти­ке.

И конеч­но, у нас, у моле­ку­ляр­ных имму­но­ло­гов, есть надеж­да, что пре­мию сно­ва ско­ро дадут за откры­тия в бур­но раз­ви­ва­ю­щей­ся обла­сти моле­ку­ляр­ной био­ло­гии врож­ден­но­го имму­ни­те­та. Несколь­ко лет назад пре­мию полу­чи­ли пер­во­от­кры­ва­те­ли толл-подоб­ных рецеп­то­ров (TLRs) [5], но теперь обна­ру­жен и уже солид­но про­ра­бо­тан еще один внут­рен­ний уро­вень защи­ты — систе­ма анти­ви­рус­ных сен­со­ров в цито­плаз­ме. И поми­мо фун­да­мен­таль­ной нау­ки это направ­ле­ние поз­во­ля­ет зна­чи­тель­но улуч­шить эффек­тив­ность имму­но­те­ра­пии рака.

— А как Вы дума­е­те, повли­я­ло ли на резуль­тат это­го года то, что несколь­ко чле­нов Нобе­лев­ской ассам­блеи, уче­ные из Каро­лин­ско­го инсти­ту­та, вынуж­де­ны были уйти в отстав­ку из-за скан­да­ла с Пао­ло Мак­ки­а­ри­ни?

— Я не думаю, что этот скан­дал серьез­но повли­ял на реше­ние экс­пер­тов. Ско­рее, это свя­за­но с «внут­рен­ней кух­ней» Нобе­лев­ско­го коми­те­та, где ста­ра­ют­ся сле­дить за репу­та­ци­ей. Исто­рия с рабо­та­ми Пао­ло Мак­ки­а­ри­ни дей­стви­тель­но очень стран­ная, одна­ко я не сле­дил за ее раз­ви­ти­ем и поэто­му воз­дер­жусь от ком­мен­та­ри­ев.

Выбор лау­ре­а­тов на Нобе­лев­скую пре­мию доста­точ­но устой­чив к таким скан­да­лам. Вы зна­е­те, как про­хо­дит про­це­ду­ра выдви­же­ния кан­ди­да­тов на пре­мию: рас­сы­ла­ют сот­ни и тыся­чи запро­сов, и пытать­ся умыш­лен­но про­пих­нуть кого-то одно­го на таком уровне нау­ки, навер­ное, про­сто не сто­ит даже пытать­ся. Даже на наших кон­кур­сах на «Биомолекуле.ру» один-два чле­на жюри про­сто не могут умыш­лен­но повли­ять на резуль­та­ты, хотя там коли­че­ство номи­нан­тов и чле­нов жюри не срав­нить с мас­шта­ба­ми Нобе­лев­ско­го коми­те­та. С Пре­ми­ей мира или по лите­ра­ту­ре мне намно­го слож­нее оце­ни­вать объ­ек­тив­ность выбо­ра, но по нау­ке у меня нет пре­тен­зий ни к одной Нобе­лев­ской пре­мии по физиологии/​медицине или химии за мно­гие годы.

Откры­тия в обла­сти ауто­фа­гии затра­ги­ва­ют все обла­сти био­ло­гии: ней­ро­био­ло­гию, нау­ки об имму­ни­те­те, пита­нии, энер­ге­ти­ку, био­энер­ге­ти­ку, струк­тур­ную и кле­точ­ную био­ло­гию. Ауто­фа­гия сего­дня — это уже один из стол­пов био­ло­гии. Поэто­му пре­мия абсо­лют­но заслу­жен­ная.

— Если посмот­реть спи­сок лау­ре­а­тов Нобе­лев­ской пре­мии по меди­цине, то там доволь­но мно­го уче­ных из Япо­нии. Япон­цы зато­че­ны на такие мощ­ные резуль­та­ты в био­ло­гии, меди­цине?

— Я на самом деле не знаю, каков про­цент япон­цев в этой выбор­ке. Одна­ко тема эта очень инте­рес­ная. Я могу вер­нуть­ся к вопро­су «Акку­рат­ный педант или яркий гений — кто луч­ше?». Яркий ум необ­хо­дим, что­бы уви­деть ана­лог иммун­ной систе­мы у бак­те­рий, хотя, по учеб­ни­кам, у бак­те­рий нет иммун­ной систе­мы. Одна­ко после это­го пред­по­ло­же­ния потре­бо­ва­лась рутин­ная, год за годом, экс­пе­ри­мен­таль­ная пере­про­вер­ка и еще более тяже­лый про­цесс внед­ре­ния. Идею надо не толь­ко сге­не­ри­ро­вать, но и дока­зать, офор­мить, а луч­ше еще и ком­мер­ци­а­ли­зи­ро­вать.

Пока­за­тель­но, что часто евро­пей­цы хоро­ши в гене­ри­ро­ва­нии ярких и кра­си­вых гипо­тез, а ази­а­ты пора­зи­тель­но акку­рат­ны и тру­до­лю­би­вы, и поэто­му они часто более успеш­ны в резуль­та­те, посколь­ку кра­си­вых идей предо­ста­точ­но; в дефи­ци­те под­твер­жда­ю­щие их мас­си­вы точ­ных дан­ных, полу­че­ние кото­рых зани­ма­ет не год и не два. Разу­ме­ет­ся, я гово­рю про «сред­нее по боль­ни­це», одна­ко нашим талант­ли­вым выпуск­ни­кам я бы посо­ве­то­вал про­чи­тать ста­тью в «Таймс», для того что­бы понять, с кем им в буду­щем при­дет­ся кон­ку­ри­ро­вать [6]. В корей­ских уни­вер­си­тет­ских обще­жи­ти­ях есть ноч­ные пат­ру­ли, кото­рые сле­дят за тем, что­бы сту­ден­ты ночью спа­ли, а не учи­лись. Я спро­сил двух сво­их кол­лег из Кореи: «Раз­ве это может быть прав­дой?!» В ответ оба уди­ви­лись: «Поче­му не может быть? Такое быва­ет, и не ред­ко».

Нель­зя ска­зать, что ази­ат­ские уче­ные рабо­та­ют как робо­ты, пото­му что в науч­ной рабо­те все­гда при­сут­ству­ет эле­мент кре­а­тив­но­сти. Одна­ко их потря­са­ю­щее уме­ние кон­цен­три­ро­вать­ся на рутин­ных зада­чах достой­но вос­хи­ще­ния. В прак­ти­че­ской био­ло­гии часто очень важ­но не делать мел­ких оши­бок, кото­рые будут накап­ли­вать­ся во вре­мя рутин­ных про­ве­рок и пере­про­ве­рок и в ито­ге иска­зят конеч­ный резуль­тат до неузна­ва­е­мо­сти.

Чем ярче новая идея, тем боль­шей рутин­ной про­вер­ки она тре­бу­ет. И поэто­му науч­ный мир сего­дня настоль­ко пере­ме­шан — боль­шим груп­пам, состо­я­щим из обла­да­те­лей раз­ных мен­та­ли­те­тов, лег­че дости­гать потря­са­ю­щих резуль­та­тов путем сов­ме­ще­ния под одной кры­шей и «акку­рат­ных педан­тов», и «ярких гени­ев». Такой интер­на­ци­о­наль­ный труд — одно из усло­вий успе­ха, хотя, конеч­но, не реша­ет всех про­блем. И при­мер нобе­лев­ско­го лау­ре­а­та Ёси­но­ри Осу­ми — луч­шее тому под­твер­жде­ние.

Пётр Ста­ро­ка­дом­ский
Бесе­до­ва­ла Ната­лия Деми­на

1. nature.com/nature/journal/v481/n7382/full/nature10758.html

2. youtube.com/watch?v=S4fy2NWZvfA

3. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16545108

4. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24357284

5. nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/press.html

6. http://content.time.com/time/magazine/article/0,9171,2094427,00.html

Если вы нашли ошиб­ку, пожа­луй­ста, выде­ли­те фраг­мент тек­ста и нажми­те Ctrl+Enter.

Связанные статьи

Оценить: 
Звёзд: 1Звёзд: 2Звёзд: 3Звёзд: 4Звёзд: 5 (Пока оценок нет)
Загрузка...
 
 

Метки: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *