Мы живем в окружении патогенных микроорганизмов, вирусов, грибов и паразитов, однако у здоровых людей большинство инфекций протекает быстро и практически без последствий — благодаря иммунной системе. Иммунный ответ заключается в распознавании агрессора и в развертывании цепи реакций, направленных на его уничтожение. Он принимает разнообразные формы, которые можно разделить на два типа — врожденный и приобретенный (адаптивный) иммунитет.
Врожденный иммунитет — первая линия защиты против инфекции. Это силы немедленного, но неспецифического реагирования. Задачи врожденного иммунитета заключаются в том, чтобы обнаружить патоген, по возможности его разрушить и запустить процесс воспаления, чтобы помешать дальнейшему развитию микроорганизмов и паразитов. Если патогены прорываются через эту линию защиты, наступает очередь адаптивного иммунитета. Ведущую роль в нем играют В-лимфоциты и Т-лимфоциты (В- и Т-клетки). В-клетки вырабатывают антитела, которые специфически связывают определенные молекулы микроорганизмов, а разные группы Т-клеток участвуют в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов и образовании антител, взаимодействуют с фагоцитами, помогая им в разрушении поглощенных микробов, распознают и разрушают клетки, зараженные вирусами. Это высокоспецифичная система, обладающая иммунологической памятью, которая позволяет в следующий раз ответить на ту же инфекцию быстрее и сильнее.
Иммунитет — сложнейшая система, ученые шаг за шагом выявляли ее компоненты в течение всего ХХ века, но механизмы, которые активируют работу врожденного иммунитета и обеспечивают его связь с иммунитетом приобретенным, оставались загадкой до исследований Б. Бойтлера, Ж. Хофмана и Р. Стайнмана, которые, по мнению членов Нобелевского комитета, эту задачу разрешили.
Исследования рецепторов врожденного иммунитета
В 1996 г. Жюль Хофман со своими сотрудниками исследовал гены, ответственные за устойчивость дрозофилы к инфекциям. Он пошел традиционным путем: получил серию мутантных линий и заражал мух бактериями или грибками. При этом Хофман обнаружил, что дрозофилы, мутантные по гену Toll, очень чувствительны к грибковым инфекциям. Toll был известен как один из генов, контролирующих развитие мушиного эмбриона. Но Хофман пришел к выводу, что продукт гена Toll участвует также в обнаружении патогенных микроорганизмов и активация этого гена необходима для успешной защиты от них. У дрозофил имеется 9 toll белков, распознающих разные патогены.
Брюс Бойтлер исследовал врожденный иммунитет млекопитающих. Он искал рецептор, который связывает токсичный липополисахарид (ЛПС) бактериальной клеточной стенки, вызывающий септический шок и гиперстимуляцию иммунной системы. В 1998 г. Бойтлер с коллегами установил, что роль рецептора выполняет белок гена, сходного с Toll-геном дрозофилы (Toll-like receptor, TLR). Взаимодействие Toll-подобных рецепторов с ЛПС приводит к синтезу сигнальных молекул, вызывающих воспаление, и если ЛПС очень много, то к септическому шоку. Мыши, мутантные по гену TLR, устойчивы к действию липополисахарида. Эти открытия показали, что млекопитающие и дрозофилы используют для активации врожденного иммунитета сходные молекулы и большинство генов, вовлеченных в защитную систему дрозофилы, гомологичны или очень близки генам врожденного иммунитета млекопитающих.
Исследования Хофмана и Бойтлера спровоцировали лавину исследований врожденного иммунитета. У человека и животных уже обнаружено около десятка различных TLR, каждый из которых распознает определенные типы молекул, характерных для патогенных микроорганизмов. Некоторые мутации в этих генах вызывают особую чувствительность к инфекциям, в то время как другие генетические варианты TLR связаны с повышенным риском хронических воспалительных заболеваний.
По мнению членов Нобелевского комитета, эти работы позволили понять механизм активации фазы врожденного иммунитета и открыли новый путь развития профилактики и терапии инфекционных, раковых и воспалительных заболеваний.
Проводники иммунной системы
Зато в случае Ральфа Стайнмана членов Нобелевского комитета никак нельзя обвинить в поспешности. Открытие, за которое ученый получил премию, сделано им в 1973 г. и давно вошло во все учебники иммунологии. Более того, сам Стайнман не дожил до присуждения премии. Он скончался 30 сентября, в пятницу, а результаты были объявлены в понедельник 3 октября. Только узнав о том, что Стайнман удостоен Нобелевской премии, представители Рокфеллеровского университета, где работал ученый, сообщили о его смерти. Согласно завещанию Альфреда Нобеля, премию нельзя присуждать посмертно, однако, если она уже присуждена, а лауреат умер, не успев ее получить, награду не отнимают. Нобелевский комитет, рассмотрев ситуацию всесторонне, оставил Ральфа Стайнмана в числе лауреатов — случай беспрецедентный. Его награду в размере 1,5 млн долл. получат родственники.
Ральф Стайнман обнаружил новый тип клеток, которые назвал дендритными из-за их «звездчатой» формы. Эти клетки представляют собой разновидность макрофагов — клеток, способных к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков погибших клеток и других чужеродных или токсичных для организма частиц. В экспериментах с клеточными культурами Стайнман доказал, что дендритные клетки активируют Т-лимфоциты, которые играют ключевую роль в приобретенном иммунитете и ответственны за иммунологическую память против многих чужеродных антигенов. Дендритные клетки — профессиональные фагоциты. Они имеют рецепторы для связывания чужеродных молекул и клеток, в том числе TLR. Обнаружив в организме патогенные микробы или их фрагменты, дендритные клетки захватывают их, а затем представляют Т-лимфоцитам. Так происходит активация разных типов Т-клеток, которые затем приступают к поиску и уничтожению указанных антигенов.
Стайнман назвал дендритные клетки проводниками иммунной системы. Действительно, они осуществляют связь между системами врожденного и приобретенного иммунитета и регулируют деятельность Т-клеток, натравливая их на чужеродные молекулы и не позволяя уничтожать здоровые клетки собственного организма.
Сейчас дендритные клетки пытаются использовать для иммунной терапии опухолей. Из крови больного выделяют клетки-предшественники, из которых на питательной среде выращивают дендритные клетки. К культуре добавляют обломки раковых клеток пациентов, и созревающие дендритные клетки захватывают эти молекулы. Затем клетки вводят пациенту, и они активируют Т-лимфоциты, подымая их на борьбу с опухолью.
Именно таким методом Стайнман пытался лечить собственный недуг. Четыре с половиной года он прожил с диагнозом «рак поджелудочной железы» и не позволял болезни изменить свой образ жизни. Он по-прежнему много работал в лаборатории, писал статьи, ездил на конференции, путешествовал. И до последних дней продолжал экспериментальную терапию дендритными клетками. Конечно, он делал и химиотерапию, но неохотно, более уповая на иммунную систему.
Эти опыты не имели необходимого контроля, Стайнман был единственным пациентом. Неизвестно, насколько эффективным был его метод лечения, поэтому некоторые специалисты-онкологи предостерегают от поспешных выводов по поводу этого лечения. Конечно, 4,5 года жизни с раком поджелудочной железы — долгий срок, но многое зависит от типа опухоли и стадии, на которой был поставлен диагноз. Поэтому нельзя с уверенностью сказать, что иммунная терапия продлила жизнь Стайнмана. Эффективность и безопасность этих методов еще не доказаны. Тем не менее Ральфа Стайнмана, указавшего на важнейшую роль дендритных клеток, по праву можно считать пионером исследований в области адаптивного иммунитета.
Наталья Резник
Загрузка...